基本信息
【疾病名称】苯丙酮尿症
【外文名】phenylketonuria（PKU）
【就诊科室】儿科
【常见病因】苯丙氨酸及其酮酸累积
【常见症状】智力低下，精神神经症状，湿疹，皮肤抓痕征，色素脱失，鼠气味等
概述
苯丙酮尿症（PKU）是一种遗传性代谢缺陷，其遗传方式为常染色体隐性遗传。是由于因于苯丙氨酸（PA）这种氨基酸的代谢能力下降，苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因变异使得酶的产量低下，导致饮食中摄取的苯丙氨酸堆积，并从尿中大量排出。
临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等、脑电图异常。如果早发现早治疗，则以上临床表现可能不发生，智力正常，脑电图异常也可逐渐趋于正常。
1.经典 PKU
PKU 的体征和症状从轻微到严重不等，而经典 PKU是这种疾病最严重的形式。
患有经典 PKU 的婴儿在几个月大之前看起来很正常，但如果没有及时发现并进行治疗的话，可能会导致患病儿童发展为永久性智力残疾，除此以外，癫痫发作、发育迟缓、行为问题和精神疾病也很常见。
未经治疗的患病儿童可能还会产生霉味或类似老鼠的气味，这是因为体内过量苯丙氨酸的副作用。
患有经典 PKU 的儿童其皮肤和头发颜色往往比未受影响的家庭成员更浅，并且还可能患有湿疹等皮肤疾病。
2.变异 PKU
变异PKU症状相对较轻，苯丙氨酸羟化酶酶保留了一些功能，因此苯丙氨酸水平不那么高，患病儿童脑损伤的风险较小。病情非常轻的人可能不需要低苯丙氨酸饮食治疗。
苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致苯丙酮尿症，这种酶将氨基酸苯丙氨酸转化为体内其他重要的化合物。
如果基因突变降低了苯丙氨酸羟化酶的活性，那么饮食中的苯丙氨酸就不能得到有效处理，这种氨基酸会在血液和其他组织中累积到有毒水平。
因为大脑中的神经细胞对苯丙氨酸水平特别敏感，所以过量的这种物质会导致脑损伤。
当苯丙氨酸羟化酶活性严重降低或缺失时，就会出现经典的 PKU，这是最严重的疾病形式。未经治疗的经典 PKU 患者的苯丙氨酸水平高到足以导致严重的脑损伤和其他严重的健康问题。
PAH基因中允许酶保留某些活性的突变导致这种情况的较温和版本，即变异 PKU 。
其他基因的变化可能会影响 PKU 的严重程度，但目前对这些额外的遗传因素知之甚少。
苯丙酮尿症的遗传模式为常染色体隐性遗传，即父母双方都必须拥有并传递缺陷基因，孩子才会被遗传到PKU。
父母有可能是携带者——有导致 PKU 的缺陷基因，但没有患病。如果只有一个父母有缺陷基因，就没有将 PKU 传给孩子的风险，但孩子有可能成为携带者。
大多数情况下，PKU 是由两位携带这种疾病的父母传给孩子的，但他们自己可能并不知情。
遗传风险因素
遗传 PKU 的风险因素包括：
①父母双方都有导致 PKU 的缺陷基因，两个父母必须都传递一个缺陷基因的副本，他们的孩子才会患上这该疾病。
②具有一定的民族血统，导致 PKU 的基因缺陷因族群而异，在非裔美国人中比在其他族群中少见。
③近亲结婚
检查诊断
1.新生儿期筛查
新生儿喂奶3日后，采集足跟末梢血，吸收再生厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心，采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定。其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯病氨酸的含量，亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阳性率较低。
当苯丙氨酸含量>0.24mmol/L（4mg/dl）即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为0.06～0.18mmol/L（1～3mg/dl）而患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正常或稍低。
2.尿三氯化铁试验
用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。
3.尿蝶呤分析
应用高压液相层析测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少，6-PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高，GTP-CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。
4.其他辅助检查
（1）脑电图（EEG）主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少。
（2）产前检查由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以产前诊断问题长期不能解决。目前我国已鉴定出25种中国人PKU致病基因突变型，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家系突变检测和产前诊断。
（3）X线检查可见小头畸形，CT和MRI可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变。
经典型和变异性引起的PKU患者均有高苯丙氨酸血症，但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU，故PKU应与其他高苯丙氨酸血症者进行鉴别。
治疗方法
当诊断一旦明确，应尽快的给予治疗，主要是采用饮食疗法，年龄愈小治疗开始时间越早，效果将越好。
①低苯丙氨酸饮食
为了防止智力残疾，人们必须从生命的最初几周开始限制苯丙氨酸的摄入量（但不能完全消除，因为人们需要一些苯丙氨酸才能生存）。
由于所有天然蛋白质来源对患有 PKU 的儿童来说都含有过多的苯丙氨酸，因此患病儿童不能吃肉、牛奶或其他含有蛋白质的常见食物。
相反，他们必须吃各种专门制造的不含苯丙氨酸的产品。可以食用低蛋白天然食物，例如水果、蔬菜和限制量的某些谷物。
至于饮食中限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗，到何时可停止，迄今尚无统一意见，一般认为要坚持10年。
在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育营养状况，及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血（大细胞性）、低血糖低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等。
②在限制苯丙氨酸摄入饮食治疗的同时，可能会联合补充酪氨酸或用补充酪氨酸取代饮食。饮食中补充酪氨酸可以使毛发色素脱失恢复正常，但对智力进步无作用。还可能会补充一种叫做沙丙蝶呤的药物，这种药物有助于增加人对苯丙氨酸的耐受性。
③BH4、5-羟色胺和L-DOPA
主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物。
定期验血
患有苯丙酮尿症的儿童需要定期进行血液检查，以测量他们血液中苯丙氨酸的水平，并评估他们对治疗的反应程度。
建议以下儿童：
6个月或更小的孩子应该每周进行一次血液检查
6个月至4岁之间应每2周进行一次血液检查
4岁以上应每月验血一次
患有PKU的人通常需要在其一生中定期进行血液检查。
目前，没有治愈PKU的方法。主要的治疗方法主要是通过饮食限制苯丙氨酸到正常生长所需的最低限度，并辅以专门设计的医疗食品。
但通过早期诊断和正确治疗，大多数 PKU 患儿都能过上健康的生活。
患有 PKU 并怀孕的妇女有患另一种形式的疾病的风险，称为母体 PKU。如果母亲在怀孕前、怀孕期间未遵循低苯丙氨酸饮食，血液中的苯丙氨酸水平可能会升高，从而损害发育中的胎儿或导致流产。
即使是患有不太严重的 PKU 形式的女性也可能因不遵循 PKU 饮食而将其未出生的孩子置于危险之中。
如果怀孕期间母亲血液中苯丙氨酸的含量很高，它们可能会产生严重的后果。孩子出生并发症可能包括：
①低出生体重
②延迟发展
③面部异常
④头异常小
⑤心脏缺陷和其他心脏问题
⑥智力残疾
⑦行为问题
在这些情况下寻求医疗建议：
1. 新生儿
如果常规新生儿筛查测试显示您的孩子可能患有 PKU，需要在医生指导下开始饮食治疗以预防长期问题。
2. 育龄妇女
对于有 PKU 病史的女性来说，在怀孕前和怀孕期间去看医生并保持 PKU 饮食尤其重要，以降低高血苯丙氨酸水平伤害未出生婴儿的风险。
3. 成年人
PKU 患者在整个生命周期中应持续接受护理。在青少年时期停止PKU饮食的患有PKU的成年人可能需要医生的帮助，恢复饮食可以改善心理功能和行为，并减缓高苯丙氨酸水平可能导致的中枢神经系统损伤。
在2018年，武汉大学人民医院生殖医学中心就通过第三代试管婴儿技术，成功阻断苯丙酮尿症遗传后所孕育的一名试管宝宝已经满月。各项检查显示，宝宝身体一切正常。
三代试管婴儿通过促排、卵胞浆内单精子显微注射技术受精、囊胚培养后，在胚胎移植前进行遗传学诊断技术（PGD），筛选出不带致病基因的健康胚胎移植到母亲宫腔，孕育健康宝宝。
因此，有苯丙酮尿症家族史的夫妻，在决定生育前就要进行筛查，看自己是否携带有致病基因，若携带有致病基因，最好是进行三代试管婴儿避免将该病遗传给后代。
